A peine un siècle après la création de Grenade, des troubles ont lieu dans toute la région, au 14ème siècle. La guerre entre la France et l’Angleterre en 1355 permet aux Anglais de faire des incursions dans ces contrées et de piller les villages. Pour se protéger, les habitants de Grenade font construire des fortifications au nord et au sud de la ville pour compléter les défenses naturelles que sont la Garonne et la Save. Mais le traité de Brétigny assura au roi d’Angleterre la possession de l’Aquitaine. Chandos, un des ses lieutenants, s’installa à Montauban, d’où ses compagnies de pillards rayonnaient sur les régions voisines. En 1395, Grenade était un repaire de brigands anglais qui semaient la mort.
Les remparts remontent à la moitié du 14ème siècle, avec de larges fossés, cinq portes et pont levis qui entouraient la ville, du Nord au Sud, pour compléter la défense par la Garonne et la Save. Ces remparts disparurent pendant la Révolution, pour laisser place aux grandes allées d’aujourd’hui.

La Halle vers 1927

La Bastide fut secouée à la fin du 16ème siècle par les Guerres de religion. Les habitants de Grenade, qui étaient très attachés à la religion catholique, s’allièrent avec Toulouse pour lutter contre les protestants organisés autour de Montauban. En 1561 un combat sanglant fit rage à Grenade. Les protestants, repoussés, se rendirent dans les campagnes, pillant les églises et terrorisant les habitants.
Pour lutter contre l’hérésie protestante, Grenade facilita l’installation d’un couvent de religieux, les Capucins, vers les rives de la Garonne. Ces religieux ont par la suite été chassés lors de la Révolution, les bâtiments transformés en mairie puis en caserne, en cornichonerie, et enfin en école primaire.

En 1568, un huguenot de distinction, Philippe Papin, ancien gouverneur de Montpellier et diplomate au service de Catherine de Médicis, fut arrêté par les consuls dans sa maison de Grenade et condamné par le Parlement de Toulouse  à avoir la tête et les membres tranchés. Ce qui fut fait, sur la place publique. Cet évènement provoqua des représailles contre les catholiques. La peste s’ajouta bientôt à la guerre civile, en 1587.